A természeti adottságok is segítettek abban, hogy Mesztegnyő a sorscsapások - török hódítás, II. világháború - közepette is folyamatosan meg tudott újulni, s mindvégig lakott település volt. Somogyban az emberi élet első nyomai az őskőkorból származnak, ezek még a Balaton kialakulása előttről származnak. Mesztegnyő területén a réz- és bronzkor korai szakaszából származó cserépedények kerültek napvilágra az ásatások során. A rómaiak időszámításunk utáni első évszázadban vették birtokba a területet, aztán a honfoglalást követően a korai Árpád-korig viszonylag kevés emlék és említés maradt fent a településről.
A falu első ismert birtokosa Mesztegnyei Szerecsen Mihály volt, őt 1408-ban felségárulás miatt Zsigmond király megfosztotta földjeitől. Ezt követően került Gordovai Fanch László uradalmához a település, némi Körös megyei földért cserébe. Ezt követően számos alkalommal történt tulajdonosváltás, s emiatt villongások jellemzik a falu középkori történetét. A kutatók véleménye azonban megegyezik abban, hogy a település fejlődése töretlen volt: a XV. század utolsó harmadára már vásártartási joggal rendelkezett, mezővárosi címet szerzett, s megépült az első kolostora. A török hódítás törte ketté mindazt, ami a honfoglalás után felépült itt, a lakosság nagy része elvándorolt, sokan a mocsarakban, erdőkben kerestek menedéket. Ezzel párhuzamosan a gazdaság is leromlott. 1555-nem Nádasdy Tamás számba vette a lehetséges dunántúli magyar végvárakat, ezek között erődösített kolostorként ott találjuk Mesztegnyőt is. A legendák szerint a kanászok furkósbottal kergették a török hódítókat. A somogyi végvárak nem sokáig tartották magukat, s a kolostor megerősítésére sem került sor, mert 1600-ra a teljes megye török kézre került. A hódoltság elképesztő pusztulással járt, s a megye önállósága is veszélybe került.
Szigetvár és Nagykanizsa visszafoglalása, majd a megye felszabadulása után Mesztegnyő a protestáns Zankó Miklós Boldizsár kezében volt, a lakosság lassan kezdett visszaköltözni ide. 1726-ban Harrach-uralom volt itt, majd a Hunyadyak kezébe került az uradalom. A fejlődés ekkoriban kapott új lendületet a térségben: kolostor és templom épült, mintagazdaságot hoztak létre, s az országban elsőként építettek gazdasági kisvasutat. A földbirtokosok gépesített gazdaságot műveltettek, s volt egy téglaégetőjük is. Nagy szerepe volt az állattartásnak és az erdőgazdálkodásnak, ezek egyre korszerűbbé váltak. Ezzel párhuzamosan élénk társadalmi élet indult meg, s tűzoltó-, lövész-, leventeegyesület alakult. A szegények helyzete azonban nem volt rózsás, a jobbágyi földek csökkentek, az emberek kuriális zsellérekként dolgoztak, sőt a faluban újabb betelepítések történtek, mindez az 1840-es véres parasztlázadáshoz vezetett, amelyet kíméletlen megtorlás követett.
Mesztegnyő népe 1981-ben állított emléktáblát a "zenebonáskodó" parasztok tiszteletére, s azóta december 7-én koszorúzással és kulturális rendezvénnyel adóznak a felkelők emléke előtt. A büntetés sem vethette vissza az elégedetlenségnek azt a fokát, amely 1848-ban csúcsosodott ki. A forradalom és szabadságharc után nagy gazdasági válság következett a térségben, s szőlővész tört, amely elpusztította a parasztság fő bevételi forrását, mindezt kolerajárvány tetőzte. A század végén több mint húszan emigráltak. A településen élt ekkoriban Krokovics Lajos, aki sokat tett a szőlő betegsége ellen. A század azonban nemcsak sorscsapásokat, hanem fejlődést is hozott ide: megélénkült az erdőművelés, a kisipar és kereskedelem, az oktatás. A XX. század első éveiben a lakosság lélekszáma csaknem elérte a kétezret. Ekkor állomás, posta, csendőrség, távirda is volt itt.
Mesztegnyő lakóitól az I. világháború súlyos áldozatokat követelt: a bevonult 250 katonából 65-en hősi halált haltak. A tanácsköztársaság idején több falubeli aktív szerepet vállalt, amiért a kegyetlen fehérterror alatt bűnhődniük kellett. Több társával együtt az iskola névadóját, Ladi Jánost is megölték. A II. világháború előtti évtizedben a fent említett létesítmények mellett órás- és ékszerészüzem is nyílt, s a korszak gazdag a címtárakban. A világháború kitörésének előestéjén ezerhétszáz lelket, 340 házat, 168 kisbirtokot számláltak itt.
A II. világháború hadműveletei 1944-ben kezdődtek Somogyban, s egészen a következő év áprilisáig hatalmas károkat okoztak. Mesztegnyő területén is ádáz küzdelem folyt, amelyet megsínylett a falu: lakói elmenekültek, házainak egy része elpusztult, a templom megrongálódott. A környékről majd három hónap múltán húzódott vissza a front. Az áldozatok száma elkerülte a másfélszázat, tiszteletükre emlékoszlopot állítottak a mesztegnyőiek. A háború után az újjáépítés újabb keserves évei következtek, többen csak adományokból tudtak tetőt húzni maguk fölé. A későbbi földosztás után a családfenntartók kaptak a javadalomból. Mesztegnyőn 1948-ban államosították az iskolát, egy tucat halastavat és a malmot. Ide is elért az 1956-os forradalom szele, aztán a leverését követően a régi hatalmi szerkezet tért vissza.
A település infrastruktúrája a nehézségek ellenére kezdett kialakulni: 1957-re villanyt vezettek be, a hatvanas években megindult a helyközi autóbusz-járat, felépült a kultúrház, 1972-ben pedig átadták a törpe vízművet. A rendszerváltást követően az addig jelentős termelő szövetkezet háttérbe szorult. A település létesítményei és közintézményei azonban sokat fejlődtek.
A teljes infrastruktúrából hiányzik a szennyvízelhelyező-tisztító rendszer. A 2002 októberében megválasztott új önkormányzati képviselő-testület elkötelezettje a település dinamikus fejlődésének. Ezt a község elfogadott 4 éves gazdasági és cselekvési programja is garantálja. A község pozitív adottságai, helyi adófilozófiája kitűnő lehetőséget kínálnak munkahelyteremtésre a kis-, közép- és nagyvállalatok részére is. Mesztegnyő község Európába tart...
2006. október 1-ei önkormányzati választásokon a község választópolgárai Nemes Lászlót ismét polgármesterré választották, a települési Képviselőtestület tagjainak nagy része ismét bizalmat kapott. A falu fejlesztése a lakosság támogatásával töretlen.